Maschi contro Femmine è una commedia che ruota intorno al tema del conflitto tra uomini e donne. Walter (Fabio De Luigi) e Monica (Lucia Ocone) sono una giovane coppia alle prese con il primo figlio. Come molti nella loro situazione, hanno completamente sospeso le loro interazioni sessuali. Chiara (Paola Cortellesi) e Diego (Alessandro Preziosi) sono due vicini di casa. Sono come il giorno e la notte. Marta (Chiara Francini) e Andrea (Nicolas Vaporidis) sono due migliori amici che condividono uno sgangherato appartamento. Marta è lesbica, Andrea è etero, entrambi sono appena stati lasciati sotto lo sguardo divertito del terzo inquilino.Nelle rocambolesche avventure quotidiane dei nostri protagonisti incontriamo gli amici di sempre Marcello (Claudio Bisio) un chirurgo plastico, Piero (Emilio Solfrizzi) un benzinaio divertente e un po' volgare e Anna (Luciana Littizzetto).