Intanto le Stark Industries stanno organizzando il più grande Expo della storia, a cui cerca di partecipare un rivale di Tony Stark, Justin Hammer, industriale specializzato in armamenti intenzionato a superare la tecnologia Stark.

Ivan Vanko fa però un attentato al Gran Premio del Principato di Monaco, a cui Tony partecipa come pilota di un'auto da corsa prodotta dalle Stark Industries: Vanko si presenta con un armatura che funziona con un reattore Arc che ha costruito lui stesso (simile a quello di Tony). Ivan Vanko è infatti figlio di Anton Vanko, collaboratore del padre di Tony, Howard Stark, con cui Anton lavorò alla realizzazione del reattore Arc e da cui si sentì tradito: Ivan matura quindi un odio profondo per la famiglia Stark, ritenendo ingiusto il loro successo di fronte alla rovina dei geniali Vanko. Tony indossa l'armatura Mark V, grazie all'intervento di Pepper Potts e della sua guardia del corpo Happy Hogan, e riesce a battere Ivan che viene arrestato. Colpito dalla tecnologia di Vanko, Hammer lo fa evadere e gli propone un accordo: Vanko dovrà lavorare ad alcune armature militari da presentare all'Expo, con una tecnologia tale da superare lo stesso Tony Stark.

Intanto gli eventi di Monaco fanno sì che Tony finisca nel mirino dei militari, che insistono ancora di più affinché la tecnologia Stark diventi proprietà del governo.

Tony Stark sta però morendo, avvelenato dal palladio del reattore Arc incastonato nel suo petto per tenerlo in vita; dopo una serie di comportamenti scorretti in parte dovuti alla depressione, Tony si vede allontanato dalla sua attività, di cui l'amministratore delegato è ora la sua assistente Pepper Potts, aiutata dalla nuova misteriosa dipendente Nathalie Rushman. Tony entra in conflitto anche con Jim "Rhodey" Rhodes, il quale, dopo l'ennesima bravata dell'amico, consegna l'armatura Mark II all'esercito, che la fa armare e potenziare da Justin Hammer. Intanto Vanko ha convinto Hammer a trasformare le armature da presentare all'Expo in droni da combattimento; in realtà Vanko sta programmando la sua vendetta nei confronti di Tony Stark.

Tony viene poi contattato da Nick Fury, direttore dello S.H.I.E.L.D., che gli fornisce una cura temporanea per l'avvelenamento da palladio. Dopo avergli affiancato l'agente Phil Coulson e dopo avergli rivelato che Nathalie Rushman non è altri che l'agente Natasha Romanoff sotto copertura, Fury fornisce a Tony i vecchi appunti del padre, Howard Stark (che si scopre essere un membro fondatore dello S.H.I.E.L.D.): grazie ai preziosi consigli del padre, Tony costruisce un acceleratore di particelle con cui riesce a sintetizzare un nuovo elemento; questo elemento è la chiave per il futuro energetico del pianeta e potrà sostituire il tossico palladio del rettore Arc nel petto di Tony.

Tony riceve però una chiamata da Ivan Vanko, che gli promette vendetta, così si costruisce una nuova armatura, la Mark VI, e con questa si reca all'Expo, dove nel frattempo Vanko ha preso il controllo dei droni di Hammer e dell'armatura di Rhodey, denominata War Machine: dopo che Natasha, Jarvis (intelligenza artificiale che aiuta Tony) e Happy Hogan sono riusciti a sbloccare l'armatura di Rhodey e dopo un combattimento di enormi proporzioni, Iron Man e War Machine riescono a distruggere tutti i droni e a sconfiggere Vanko, presentatosi con una nuova armatura. Vanko fa tuttavia saltare in aria l'intera area della Expo; Tony riesce a salvare all'ultimo momento Pepper, con cui scambia finalmente un bacio.

Sul finale Nick Fury comunica a Tony Stark che al momento la sua persona è ritenuta inadeguata per l'Iniziativa Vendicatori, ma che potrebbe comunque fare da consulente. Tony, anche se riluttante, accetta.